科學研究快訊 | 熊去氧膽酸（UDCA）可預防和治療Covid-19

2022年12月8日

注意！剑桥大学研究人员发现熊去氧胆酸（UDCA）可预防和治疗 Covid-19

国际学术期刊Nature发表了一篇题为 FXR 抑制可能通过降低 ACE2 来预防 SARS-CoV-2 感染的文章，作者是剑桥大学的研究人员，发表于 2022 年^届12 月 5 日。文章指出，非专利药物熊去氧胆酸（UDCA）可以防止细胞 ACE2 与 Covid-19 刺突蛋白结合，这一发现在人类肺、胆管细胞和肠道类器官以及小鼠和仓鼠的相应组织中得到验证。这一思路可能为当前大流行的预防和治疗提供更好的途径。

这项研究表明，ACE2 是 SARS-CoV-2 的主要受体。它识别并结合病毒的刺突蛋白，这是 SARS-CoV-2 进入人体细胞并感染的关键。而 UDCA 已被发现具有控制 FXR 信号以降低 ACE2 水平，从而预防和治疗 Covid-19 的新功能。

UDCA 通过 FXR 调节多种细胞类型中的 ACE2

如图 1 所示，实验结果证实 FXR 在 11 种器官中调节 ACE2 表达，包括呼吸道、胆道和肠上皮。此外，研究人员指出，UDCA 抑制 FXR 信号，并降低源自呼吸道、胆道和肠上皮的七种类器官中的 ACE2 水平。

Figure 1: Machanism of FXR

图 1：FXR 的作用机制

UDCA 通过 FXR 在体外和体内调节病毒感染

当受感染的胆囊胆管细胞、气道和肠道器官分别置于含有 UDCA 和不含 UDCA 的环境中（如图 2 所示），数据显示，含有 UDCA 的环境中 FXR 信号显著降低，三个器官的 SARS-CoV-2 感染也相应下降。

Figure 2: Comparision of UDCA setting and non-UDCA setting

图 2：UDCA 设置与非 UDCA 设置的比较

实验还证实，需要通过调节因子 FXR 抑制 ACE2 蛋白，才能实现病毒感染的减少。在进一步的研究中，数据（如图 3 所示）表明，UDCA 通过 ACE2 蛋白的调节减少 Covid-19 病毒感染，这是 UDCA 发挥作用的实际单一机制。因此，研究人员得出结论，UDCA 在体外通过 FXR 介导的 ACE2 蛋白降低细胞对 Covid-19 的易感性。

Figure 3: ACE2 expression level

图 3：ACE2 表达水平

至于体内实验，研究人员首先证明了当使用 UDCA 治疗受感染的小鼠和仓鼠时，ACE2 表达下降。当注射 UDCA 的小鼠感染 Covid-19 变种Delta并与正常未感染小鼠群居时，正常小鼠的感染率降低了 67%，这证实了 UDCA 对 Covid-19 的显著预防效果。

UDCA 通过 FXR 调节人体器官的感染

为了评估 UDCA 的效果，研究人员通过手术将同一供体的左右肺分开。一个肺给予 UDCA（UDCA 肺），另一个肺作为匹配对照，接受不含 UDCA 的载体（对照肺），以便进行比较。这些结果验证了临床剂量的循环 UDCA 可以下调 ACE2 水平，并减少人肺中的 SARS-CoV-2 感染离体。随后，研究人员观察到，通过全身给药抑制 FXR 信号，'全身性' UDCA 治疗可下调机器灌注器官的循环灌注液和组织（如肺实质、支气管、血管、胆囊上皮）中的 ACE2，并减少 SARS-CoV-2 感染离体。

Figure 4:a pair lung comparision between two settings

图 4：两种设置下的一对肺比较

UDCA降低人体内的 ACE2

鉴于 UDCA 良好的安全性、无副作用且成本有限，研究人员招募了 8 名志愿者，以标准治疗剂量 15 mg/kg/天26 对志愿者进行 UDCA 治疗，持续 5 天。使用 24 个鼻咽拭子收集志愿者的鼻上皮细胞，并在 UDCA 治疗前、治疗期间和治疗后的多个时间点测量 ACE2 水平。结果显示，在人体中，UDCA 降低了鼻上皮中的 ACE2 水平，而鼻上皮是 SARS-CoV-2 感染的主要部位（如图 5 所示）。

Figure 5: Volunteeers averaged level of ACE2

图 5：志愿者 ACE2 的平均水平

UDCA 可能改善 Covid-19 的预后

接受 UDCA 治疗的患者与未接受 UDCA 治疗的患者相比，预后更好，包括住院、ICU 入住和死亡减少（如图 6 所示）。根据美国国立卫生研究院 Covid-19 的数据，接受 UDCA 治疗的患者发展为中度、重度或危重型 Covid-19 的可能性更低。

Figure 6: Diffferent treatments for Covid-19

图 6：Covid-19 的不同治疗方法

结果证实，UDCA 治疗并非针对 Covid-19 本身，而是通过 FXR 调节 ACE2 表达，靶向人体内的宿主细胞，防止感染。基于 UDCA 的作用机制和临床开发，它可能在未来成为 Covid-19 及其变种的有效一级和二级预防及治疗方法。

Bontac 生产高纯度、高稳定性和高安全性的 UDCA 产品

发表在Nature上的这篇文章是今年关于 Covid-19 预防和治疗的好消息。随着对现有药物（UDCA）新功能的探索，它可以抑制 SARS-CoV-2 进入细胞。重要的是，UDCA 作用于我们的细胞，对 Covid-19 的变异病毒也有效。
此外，UDCA 已在临床治疗中使用多年，因此被确认安全且耐受性良好；另一方面，原料药和片剂产品价格低廉。而且相关 UDCA 产品可以大量生产，便于储存和运输。正如研究人员所强调的，我们乐观地认为 UDCA 可能成为我们对抗 SARS-CoV-2 的重要治疗手段。
Bontac 早在 2017 年就已研发出利用「全酶法」制造 UDCA 的技术，如今已有库存，这并非巧合。酶法制备 UDCA 具有酶催化特异性强、选择性高、转化率 >99.5% 的特点，相较于化学合成，是一种更环保、成本更低、效率更高的生产工艺。就 Bontac 的 UDCA 品质而言，产品符合 EP10.0 级别的欧洲质量标准。