預防和治療Covid-19的機制：NMN對比Paxlovid

2023年1月6日

隨著全球防疫政策放寬，中國、印度、馬來西亞、日本和新加坡的居民都面臨不同程度的藥物短缺。但另一方面，公眾可獲得的藥物種類正在動態增加，目前市場上可用的抗 Covid-19 明星藥物包括 Paxlovid、NMN 等。兩者在預防和治療冠狀病毒的機制上有何異同？
在討論 Paxlovid 和 NMN 的作用機制之前，有必要簡要了解 Covid-19 感染人體細胞的原理。

SARS-CoV-2 如何感染細胞？

首先，成熟的 Covid-19（如圖 1 所示）主要由結構蛋白組成，包括棘突（S）蛋白、核殼（N）蛋白、膜（M）蛋白、包膜（E）蛋白以及 RNA 病毒基因。

圖 1. SARS-CoV-2 結構

SARS-CoV-2 透過其 S 蛋白辨識並結合體內宿主細胞的 ACE2 蛋白受體，開啟進入細胞的通道。進入宿主細胞後，SARS-CoV-2 啟動轉錄和轉譯活動，複製大量 SARS-CoV-2，破壞細胞結構並干擾正常細胞功能。在此作用機制下，藥物的補充直接作用於 Covid-19 的棘突 S 蛋白和人體宿主細胞的 ACE2 蛋白兩側。
Paxlovid 阻止 SARS-CoV-2 的 S 蛋白合成。 SARS-CoV-2。

Paxlovid 治療 Covid-19 的機制

Paxlovid 由兩種主要成分組成，Nirmatrelvir 和 Ritonavir。Nirmatrelvir 透過阻斷 S 蛋白的合成來對抗 SARS-CoV-2。所有 SARS-CoV-2 蛋白的基因資訊僅佔 RNA 鏈右側的 1/3（如圖 2 所示），其餘 2/3 的 RNA 基因鏈用於多種蛋白的轉錄和轉譯，以合成多聚蛋白。多聚蛋白合成後，會被病毒蛋白酶切割成數個功能性蛋白，如 S 蛋白。

圖 2. RNA 結構

簡言之，當 SARS-CoV-2 複製時，RNA 啟動大量蛋白的轉錄和轉譯，然後蛋白酶將其切割形成結構蛋白（S 蛋白）。複製時使用的主要蛋白酶是 CL3。Paxlovid 的 Nirmatrelvir 與 CL3 蛋白酶結合，阻止 SARS-CoV-2 多聚蛋白的切割，從而中斷病毒的蛋白質合成（如圖 3 所示）。

此外，另一種成分Ritonavir的作用是維持 Nirmatrelvir 在體內的濃度，延長並增強其藥效，維持對複製蛋白酶 CL3 的干擾強度。

圖 3. 轉譯中的 CL3

NMN 預防和治療 Covid-19 的機制NMN 預防和治療 Covid-19 的機制

NMN 透過保護 DNA 和減少 ACE2 表現來預防 Covid-19 感染，關閉 ACE2 蛋白進入人體細胞的途徑。研究人員發現，DNA 損傷會累積細胞內 ACE2 受體蛋白。然而，這兩種修復 DNA 損傷的酶，sirtuins 和 PARP，需要由 NAD+ 激發。研究表明，補充 NMN 能有效提高 NAD+ 水平，從而減少 ACE2 蛋白表現。實驗證明，在給 12 個月大的老年小鼠餵食 200mg/kg 的 NMN 7 天後，感染 SARS-CoV-2 的 ACE2 表現減少，同時病毒載量和肺部組織損傷也減少（如圖 4 所示）。

圖 4. NMN 在減少病毒載量方面的表現

該研究不僅再次證實 NMN 治療 Covid-19 感染的可信度，而且基於其已證實能減少感染新生內膜小鼠的肺部病理損傷甚至死亡的能力，NMN 可能用於臨床試驗，治療 Covid-19 感染患者。
從上述作用原理可以清楚看出，Paxlovid 和 NMN 都作用於感染的原始來源，以治療和預防 Covid-19。兩者的區別在於，Paxlovid 干擾病毒的複製，而 NMN 則關閉 Covid-19 進入人體細胞的大門。這兩種不同的作用機制原則上都能有效預防 Covid-19 的入侵。