20(S)-人参皂苷Rh2：急性早幼粒细胞白血病的潜在辅助治疗
引言
急性早幼粒細胞白血病（APL）是急性髓系白血病（AML）的 M3 型，通常依賴全反式維甲酸（ATRA）作為主要治療手段。雖然接受 ATRA 治療的 APL 患者表現出較高的骨髓完全緩解率，但 ATRA 抗藥性嚴重限制了其療效，並導致預後不良。近期研究強調了 20(S)-人參皂苷 Rh2（GRh2）作為乳醯化修飾的 METTL3 抑制劑，可改善 APL 中的 ATRA 抗藥性，為開發 APL 新藥提供了新方向。關於 APL
APL 佔所有 AML 病例的 10-15%，其特徵是異常早幼粒細胞增殖，並伴有骨髓功能障礙和貧血等併發症。在 1960 年代和 1970 年代，APL 是一種死亡率高的醫療急症，與 APL 相關的死亡通常歸因於凝血功能障礙引起的出血。隨著新藥的發明和演進，APL 患者的預後已大幅改善。如今 APL 患者的 10 年存活率估計約為 80-90%。分化誘導劑（如 ATRA）是治療 APL 的重要組成部分。白血病幹細胞（LSCs）和 ATRA 抗藥性 APL 細胞是緩解後白血病復發的主要因素。解決這些殘留問題對於追求更好的治療結果至關重要。METTL3 與 APL 中 ATRA 抗藥性的關聯
METTL3 是治療 ATRA 抗藥性 APL 的有前景的治療靶點。由乳醯化修飾驅動的 METTL3 上調促進了 APL 中的 ATRA 抗藥性，這從 METTL3-OE 組中 CD45+ 白血病細胞和 Giemsa 陽性細胞數量的增加可以看出。
GRh2 對 APL 中 ATRA 抗藥性的抑制作用
體外，GRh2 增加組蛋白乙醯化水平，並顯著抑制 ATRA 抗藥性 APL 細胞中的乳醯化水平，促進 ATRA 抗藥性 LSCs 的凋亡，充當組蛋白乳醯化抑制劑。除了抑制 METTL3 的酶活性外，GRh2 還以劑量依賴方式抑制 ATRA 抗藥性 APL 細胞中 METTL3 及其下游閱讀蛋白 YTHDF2、YTHDF1 和 YTHDC1 的表達水平。分子對接分析顯示 GRh2 可直接與 METTL3 結合。
在體內，在 ATRA 抗藥性 APL 異種移植腫瘤小鼠中，GRh2 抑制 METTL3 表達、腫瘤重量和體積，同時增強對 ATRA 分化治療的敏感性。此外，GRh2 治療顯著提高了 ATRA 抗藥性 APL 異種移植小鼠的存活率。
結論
機制上，GRh2 可通過抑制乳醯化驅動的 METTL3 來降低 APL 中的 ATRA 抗藥性。進一步探索這種相互作用可能有助於為 APL 患者開發更有效和個性化的治療策略，最終改善其預後和生活品質。參考文獻
Cheng S, Chen L, Ying J, et al. 20(S)-ginsenoside Rh2 ameliorates ATRA resistance in APL by modulating lactylation-driven METTL3. J Ginseng Res. 2024;48(3):298-309. doi:10.1016/j.jgr.2023.12.003BONTAC 人参皂苷
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