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如何調和NMN積累引起的軸突變性與NMN的抗衰老作用

12 1月 2024

1. 引言

NAD前體煙醯胺單核苷酸（NMN）對衰老有有益的作用，但NMN的過度積累可能導致軸突變性。如何使NMN的抗衰老效果與NMN積累引起的軸突變性相適應，仍是一個挑戰。本研究對這一問題進行了初步討論。

2.軸突變性的定義和病理變化

軸突變性是指由於對原發性軸突的直接損傷或由於神經元代謝紊亂等疾病而導致的軸突退行性變化，這是神經系統的常見病理變化。軸突損傷后的病理變化包括軸突腫脹、骨折、回縮和萎縮。

3. NMN與不育α和含TIR基序1（SARM1）的關係

SARM1是一種具有鹼基交換活性的多功能酶，可將煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）裂解為二磷酸腺苷核糖（ADPR）、環二磷酸腺苷核糖（cADPR）和煙醯胺（NAM）。大量證據表明，退行性酶 SARM1 將與 NMN 結合並被 NMN 啟動。因此，未能將足夠的NMN轉化為 NAD 可能會導致毒性NMN積累和軸突變性。

4.軸突變性的具體途徑

NMN 僅在SARM1存在的情況下誘導軸突變性，將毒性積累置於軸突死亡的常見途徑上。值得注意的是，煙醯胺單核苷酸轉移酶（NMNAT）在 SARM1 活性中具有更廣泛的區室特異性調節作用。例如，NMNAT2 耗竭與軸突中的 SARM1 激活有關。

簡而言之，NMNAT2 耗竭會導致NMN積累。接下來，NMN 結合並啟動促退行性蛋白 SARM1，導致 NAD 快速消耗和軸突變性。

5. NAD前體對軸突健康的影響

NAD 前體對大多數人來說可能是安全的，但對於NMNAT活性受損的人來說存在風險，因為這些補充劑可能導致SARM1激活和神經退行性變。

在健康個體中，NMNAT2 可以完成從NMN到NN的快速轉化，這有利於預防NMN毒性積累和維持健康神經元和軸突。然而，NMNAT2 水準或活性的下調可能導致NMN的上調，從而導致SARM1啟動、軸突脆弱性和/或軸突變性增加。

6. SARM1活性的因素

SARM1 活性受NMN和 NAD 之間的比率調節。當NMN升高時，僅在高濃度 NAD 下才能看到SARM1的部分抑制。由於NMNAT活性受損，NMN轉化為 NAD 的效率低下是NMN變得有毒的最可能情況。

接近生理濃度的NMN水平變化對SARM1活性的影響比NAD水準大得多。NAD水準增加兩倍不足以延緩損傷后的軸突變性，甚至更高的NAD水準也只能暫時延緩軸突變性。

7. SARM1活化與NMN老化效應的相互作用

亞致死/慢性 SARM1 啟動可能會增加軸突脆弱性或對神經元中 NAD 穩態和重要的細胞內信號通路產生重大影響。保持NAD穩態對生命至關重要。維持NAD穩態可能是一種可行的抗衰老策略。

同樣，NMNAT2 耗竭會增加軸突脆弱性，並且NMNAT2的水準會隨著年齡的增長而下降。這些發現表明，SARM1和NMNAT2可能是調和NAD前體NMN積累引起的軸突變性和NMN老化效應的關鍵因素。