如何調和軸突退化與NMN抗老化效果

如何調和因NMN累積所造成的軸突退化與NMN的抗老化效果

2024年1月12日

1. 簡介

NAD 前身n異端酰胺單核苷酸 (NMN) 顯示 a正面影響o老化，但卻過於過量NMN 累積五月導致軸突退化.如何製造NMN的抗老化效果相容性軸突退化c由 NMN 使用a累積依然是個挑戰。本研究對此議題進行了初步討論。

2. 軸突退化的定義與病理變化

軸突退化是指因初級軸直接受損或神經元代謝疾病等疾病導致軸突的退化性變化，是神經系統常見的病理性變化。軸突損傷後的病理變化包括軸突腫脹、骨折、後縮及萎縮。

3. NMN與無菌α及含TIR基序（SARM1）之間的關係

SARM1是一種具有鹼基交換活性的多功能酶，能將煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）切割成腺苷二磷酸核糖（ADPR）、環腺苷二磷酸核糖（cADPR）及煙醯胺（NAM）。大量證據顯示，退化性酶 SARM1 將與 NMN 結合並被活化。因此，失敗編者Conver西恩足夠的NMN進入NAD可能產生有毒的NMN累積與軸突退化。

4. 軸突退化的特定路徑

NMN僅在SARM1存在時誘導軸突退化，使毒性累積處於軸突死亡的共同路徑上.值得一提的是，煙醯胺單核苷酸二烯基轉移酶s（NMNATs）在SARM1活性中具有更廣泛的、區室特定的調控角色。例如，NMNAT2 的耗竭與以下情況有關軸突中的SARM1活化.

簡而言之，NMNAT2 耗盡可產生NMN累積。接下來，NMN結合並活化促退化蛋白SARM1，導致NAD快速消耗及軸突退化。

5. 影響NAD 的前身在軸突健康

NAD前驅物對大多數人來說可能是安全的，但存在風險對於NMNAT 活動受損的人群, 作為這些補充品可能導致SARM1活化及神經退化.

在健康個體中，快速交談來自 SionNMN 轉為 NAD可由NMNAT2, 導電於預防離子NMN 毒性累積及維護的健康的神經元和軸突。然而, 下調NMNAT2 水準或活性可能導致上調NMN，因此導致SARM1活化，軸突脆弱性增加及/或軸突退化。

6. SARM1活性的因素

SARM1活性受NMN與NAD的比例調控. 當NMN上升時，只有在NAD濃度高時才會部分抑制SARM1。由於NMN活性受損，將NMN轉換為NAD效率低下，是最可能產生毒性的情境。

NMN水平接近生理濃度的變化對SARM1活性的影響遠大於NAD水平。NAD水平增加兩倍不足以延緩受傷後軸突的退化，甚至更高的NAD水平也只能暫時延緩軸突退化。

7. SARM1 活化與 NMN 老化效應的交互作用

Sub致死性/慢性SARM1活化可能增加軸突脆弱性或產生顯著影響上關於神經元中NAD的穩態及重要的細胞內訊號傳導路徑。它是關鍵終身到 p後備eNAD 體內平衡.維持NAD體內平衡可能是可行的抗老化策略。

同樣地，NMNAT2的耗竭會增加軸突的脆弱性，且隨著年齡增長，NMNAT2的水平也會下降。這些發現顯示SARM1以及NMNAT2可能是關鍵因素調和因NAD 前身NMN以及NMN的老化效應。