NAD+/NMN與DBC1相互作用的分子機制
04 3月 2024
介紹
已發現煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD+） 及其前體煙醯胺單核苷酸 （NMN） 的氧化形式，可通過乳腺癌 1 （DBC1） 中的缺失來恢復 DNA 修復並防止癌症進展。本研究致力於破譯詳細的分子機制。
關於 DBC1
DBC1 是一種最初從人類染色體 8p21 區域克隆而來的核蛋白，它可以通過蛋白質-蛋白質相互作用調節多樣化的靶標，有助於細胞凋亡、DNA 修復、衰老、轉錄、代謝、晝夜節律週期、表觀遺傳調控、細胞增殖和腫瘤發生等各種細胞過程。
NAD+/NMN與DBC1354-396的親和力和分子結合機制
在核磁共振（NMR）和等溫滴定量熱（ITC）實驗的説明下，驗證了NAD+和NMN都與DBC1的NHD結構域具有結合關係。具體來說，NAD+ 通過氫鍵與 DBC1354-396 相互作用，結合親和力 （8.99 μM） 幾乎是 NMN （17.0 μM） 的兩倍，關鍵結合位點主要是殘基 E363 和 D372。
E363 和 D372 誘變在配體-蛋白質相互作用中的重要作用
DBC1354-396 的 N 端環將小配體包裹在局部空間內，通過氫鍵通過關鍵氨基酸殘基 E363 和 D372 將 NAD+ 和 NMN 錨定到蛋白質上。
結論
NAD+ 及其前體 NMN 都可以在關鍵位點 E363 和 D372 與 DBC1 的 NHD 結構域 （DBC1354–396） 結合，為 DBC1 相關疾病（包括腫瘤）的靶向治療和藥物研究的開發提供新的線索。
參考
歐玲， 趙旭， 吳毅， 等.NAD+ 和 NMN 結合到 DBC1 的 Nudix 同源結構域的分子機制。國際生物學大分子雜誌。2024 年 2 月 12 日在線發佈。doi：10.1016/j.ijbiomac.2024.130131
邦塔克納德
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