NAD+/NMN與DBC1之間交互作用的分子機制

2024年3月4日

引言

氧化形式的菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）及其前體菸鹼醯胺單核苷酸 (NMN)已被發現可透過乳腺癌缺失基因 1（DBC1）恢復 DNA 修復並預防癌症進展。本研究致力於闡明其詳細的分子機制。

關於 DBC1

DBC1 是一種核蛋白，最初從人類染色體 8p21 區域克隆而來，可透過蛋白質-蛋白質交互作用調節多種靶標，參與多種細胞過程，如細胞凋亡、DNA 修復、衰老、轉錄、代謝、晝夜節律、表觀遺傳調控、細胞增殖及腫瘤發生。

NAD+/NMN 與 DBC1354–396 之間的親和力及分子結合機制

在核磁共振（NMR）和等溫滴定量熱法（ITC）實驗的輔助下，證實 NAD+ 和 NMN 均與 DBC1 的 NHD 結構域存在結合關係。具體而言，NAD+ 透過氫鍵與 DBC1354-396 交互作用，其結合親和力（8.99 μM）幾乎是 NMN（17.0 μM）的兩倍，且關鍵結合位點主要為殘基 E363 和 D372。

E363 和 D372 突變在配體-蛋白質交互作用中的重要作用

DBC1354-396 的 N 端環將小分子配體包圍在局部空間內，透過關鍵胺基酸殘基 E363 和 D372 以氫鍵將 NAD+ 和 NMN 錨定在蛋白質上。

結論

NAD+ 及其前體 NMN 均可與 DBC1 的 NHD 結構域（DBC1354–396）在關鍵位點 E363 和 D372 結合，為針對 DBC1 相關疾病（包括腫瘤）的靶向治療和藥物研究提供了新線索。

參考文獻

Ou L, Zhao X, Wu IJ, et al. Molecular mechanism of NAD+ and NMN binding to the Nudix homology domains of DBC1. Int J Biol Macromol. Published online February 12, 2024. doi:10.1016/j.ijbiomac.2024.130131

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