NAD+ 在調節腸道恆定中的重要性

NAD+在mtDNA突变升高引起的肠道衰老中的意义

2024年1月24日

1.引言

哺乳動物的衰老通常伴隨著腸道恆定失調和粒線體 DNA（mtDNA）突變的累積。H高負荷 mtDNA 突變導致NAD+ 耗竭和活化轉錄因子 ATF5 依賴的 UPRmt，進而促進並加劇腸道衰老表現型。透過補充NAD⁺前體NMN, 此腸道衰老表現型可以在一定程度上被挽救，證據是腸道類器官分化恢復和腸道幹細胞數量增加。

2. NAD⁺在由mtDNA 突變引起的腸道衰老期間的耗竭

存在NADH/NAD⁺氧化還原在 Mut/Mut*** 腸道中受損，表現為富集的 NADH 脫氫酶複合物組裝途徑。透過轉染腸道隱窩細胞與SoNar (一種 NADH/NAD⁺感測器), 觀察到更高的 NADH/NAD⁺比值在在 Mut/Mut*** 小鼠中其在治療the 受干擾的氧化還原電位。同樣地，在轉染ion of腸道隱窩細胞與 FiNad（一種 NAD⁺感測器）後，發現 Mut/Mut*** 細胞中的 NAD⁺含量較少。所有這些發現都反映了 NAD在由 mtDNA 突變引發的腸道⁺衰老中的耗竭由mtDNA突变引发的衰老.

注意：mtDNA 突變分為四種類型：可忽略（WT/WT）、低（WT/WT*）、中度（WT/Mut**）和高（Mut/Mut***）。

3. mtDNA 突變含量與生理性腸道之間的關聯衰老

老年小鼠腸道的小腸特徵為腸道隱窩數量減少、絨毛長度增加、CDKN1A/p21（一種眾所周知的衰老標記）表現較高以及端粒長度較短，这伴隨著 mtDNA 突變的累積，主要是低頻率（小於 0.05）的點突變。

4. LONP1 蛋白作為由累積的 mtDNA 突變引起的腸道衰老的候選標記

粒線體未折疊蛋白反應（UPR^mt）由多種粒線體壓力活化，包括粒線體與細胞核之間的蛋白質不平衡以及粒線體蛋白質運輸受損。UPR^{mt 的}特徵是 LONP1、HSP60 和 ClpP 的蛋白質表現水平增加。值得注意的是，只有 LONP1 蛋白在由^mt累積的累积的代謝tDNA 突變引發的衰老 UPR 活化中特異性上調，這可能是腸道衰老的候選生物標記。

5. 由NAD⁺ 在升高的mtDNA 突變誘導的腸道衰老在的作用。升高的mtDNA突变。

NAD⁺補充體內緩解了由 mtDNA 突變負荷引起的小腸衰老t表現型，以及挽救s theMut/Mut*** 腸道類器官中減少的集落形成效率。 NAD⁺依賴的 UPR^mt 由 mtDNA 突變觸發，調節腸道衰老. 這些數據進一步表明，NAD⁺耗竭是累積的 mtDNA 突變誘導衰老的關鍵媒介。腸道由累积的mtDNA突变诱导的衰老。

6. NAD⁺在調節由增加的mtDNA 突變引起的腸道衰老的信號途徑中的作用mtDNA突变s

NAD⁺補充挽救了 Mut/Mut*** 小鼠中 Foxl1 下調和 Notch1 上調，表明 mtDNA 突變負荷可以透過 NAD⁺耗竭調節巢狀細胞的功能或數量。此外，NAD⁺由增加的 mtDNA 突變負荷引起的耗竭透過損害 Wnt/β-catenin 途徑誘導 LGR5 陽性腸道細胞的下降。

在代谢紊乱的复杂格局中，

NAD⁺ 補充對於調節 i道高恆定具有重要意義，在挽救由累積的腸道衰老表現型 mtDNA 突變引起的中扮演關鍵角色。

參考文獻

Yang, Liang 等人。「NAD+ 依賴的 UPRmt 活化是粒線體 DNA 突變引起的腸道衰老的基礎。」Nature communications 第 15 卷，第 1 期，第 546 頁。2024 年 1 月 16 日，doi:10.1038/s41467-024-44808-z

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