NAD+ 在調節腸道恆定性中的重要性

NAD+ 在因線粒體DNA突變升高引起的腸道衰老中的重要性

2024年1月24日

1. 簡介

哺乳動物的衰老通常伴隨著腸道穩態失調及粒線體DNA（mtDNA）突變累積。H伊格-伯登 MtDNA 突變會導致NAD+de普萊森以及活化轉錄因子ATF5依賴的UPRmt，進而促進並加劇腸道衰老表型.由 s與NAD⁺前身NMN,這個腸道老化表型在某種程度上可以被挽救，例如腸道類器官分化的恢復以及腸幹細胞數量增加。

2. NAD⁺腸道耗損老化原因線粒體DNA突變

有的NADH/NAD 功能障礙⁺Mut/Mut*** 腸道中的氧化還原，表現為富集NADH脫氫酶複合體組裝途徑。通過腸道隱穴細胞轉染其中索納爾 (NADH/NAD⁺感測器), NADH/NAD 較高⁺比率觀察到在變種/變種*** 老鼠，暗示該擾動氧化還原電位。同樣地，接著 t贖罪離子腸道層細胞與FiNad（一種NAD）⁺感測器），較少 NAD⁺內容被發現在 Mut/Mut*** 細胞中.所有這些發現都相互呼應NAD⁺腸道衰竭由mtDNA突變引發的老化.

註：線粒體DNA突變可分為四種類型：可忽略（WT/WT）、低（WT/WT*）、中等（WT/Mut**）及高（Mut/Mut***）。

3. mtDNA 突變內容與生理腸道之間的關聯老化

老鼠小腸的特徵是腸窩數量減少、毛皮長度增加、CDKN1A/p21（一種知名老化標記）表現較高，以及端粒長度較短，即伴隨mtDNA突變的累積，主要是低頻率（小於0.05）點突變。

4. LONP1蛋白作為腸道老化的候選標記，該標記由以下累積ed mtDNA 突變

粒線體未摺疊蛋白質反應（UPR）^MT）會被多種粒線體壓力激活，包括粒線體與細胞核間的蛋白質失衡，以及粒線體蛋白質運輸受損。UPR的標誌^MT是LONP1、HSP60和ClpP的蛋白質表現水平增加。值得注意的是，只有LONP1蛋白在衰老UPR中被特異性上調^MT啟動由累積mtDNA突變，可能是腸道老化的候選生物標記。