NAD+在mtDNA突變升高引起的腸道衰老中的意義
24 1月 2024
1.引言
哺乳動物的衰老通常伴隨著腸道穩態的失調和線粒體DNA（mtDNA）突變的積累。高負荷 mtDNA 突變導致NAD+ 耗竭並激活轉錄因數 ATF5 依賴性 UPRmt，進而促進和加劇腸道衰老表型。通過補充 NAD+ 前體 NMN，這種腸道衰老表型可以在一定程度上得到挽救，腸道類器官分化的恢復和腸道幹細胞數量的增加證明瞭這一點。
2. mtDNA突變導致腸道衰老期間NAD+耗竭
Mut/Mut*** 腸道中 NADH/NAD+ 氧化還原受損，表現為富集的 NADH 脫氫酶複合物組裝途徑。通過用 SoNar（一種 NADH/NAD+ 感測器）轉染腸隱窩細胞，在 Mut/Mut*** 小鼠中觀察到更高的 NADH/NAD+ 比率，提示紊亂的氧化還原電位。同樣，在用 FiNap（一種 NAD+ 感測器）轉染腸隱窩細胞后，在 Mut/Mut*** 細胞中發現的 NAD+ 含量較少。所有這些發現都反映了MTDNA突變引發的腸道衰老中的NAD+耗竭。
注意：mtDNA突變分為四種類型：可忽略不計（WT/WT）、低（WT/WT*）、中度（WT/Mut**）和高（Mut/Mut***）。
注意：mtDNA突變分為四種類型：可忽略不計（WT/WT）、低（WT/WT*）、中度（WT/Mut**）和高（Mut/Mut***）。
3. mtDNA突變含量與生理性腸道衰老的聯繫
老年小鼠小腸的特徵是腸隱窩數減少，絨毛長度增加，CDKN1A/p21（一種眾所周知的衰老標誌物）表達較高，端粒長度較短，並伴有mtDNA突變的積累，主要是低頻（小於0.05）點突變。
4. LONP1蛋白作為mtDNA突變引起的腸道衰老的候選標誌物
線粒體未摺疊蛋白反應（UPRmt）被多種線粒體應激啟動，包括線粒體和細胞核之間的蛋白質失衡以及線粒體蛋白質轉運受損。普遍定期審議的標誌mt LONP1、HSP60 和 ClpP 的蛋白表達水準升高。 值得注意的是，只有 LONP1 蛋白在衰老 UPR 中特異性上調mt由累積的mtDNA突變觸發的啟動，這可能是腸道衰老的候選生物標誌物。
5.NAD+在mtDNA突變升高誘導的腸道衰老中的作用。
NAD+在體內的補充緩解了mtDNA突變負荷引起的小腸衰老表型，並挽救了Mut/Mut***腸道類器官中集落形成效率的下降。依賴 NAD+ 的 UPRmt由mtDNA突變觸發，調節腸道衰老。這些數據進一步表明，NAD+耗竭是累積MTDNA突變誘導的腸道衰老的關鍵介質。
6. NAD+在調節mtDNA突變增加引起的腸道衰老的信號通路中的作用
NAD+ 補充挽救了 Mut/Mut*** 小鼠的 Foxl1 下調和 Notch1 上調，表明 mtDNA 突變負荷可以通過 NAD+ 耗竭來調節生態位細胞的功能或數量。此外，mtDNA 突變負荷增加引起的 NAD+ 耗竭通過 Wnt/β-連環蛋白通路的損傷誘導 LGR5 陽性腸細胞的衰退。
7. 結論
NAD+補充對腸道穩態的調節具有重要意義，在挽救由累積的mtDNA突變引起的腸道衰老表型中起著關鍵作用。
參考
Yang， Liang et al. “NAD+ 依賴性 UPRmt 啟動是線粒體 DNA 突變引起的腸道衰老的基礎。”《自然通訊》第15卷，第1期，第546頁。2024年1月16日， doi：10.1038/s41467-024-44808-z
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