NAD+ 在維持血管健康中扮演多重角色。

NAD+ 代謝與心血管疾病：機制與治療策略

2026年2月6日

人體中的單一分子能否成為心臟健康的關鍵驅動力？菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）正迅速成為科學研究的焦點。作為能量代謝的核心參與者，NAD+ 不僅維持血管彈性和心肌活力，還通過多種機制影響心血管健康，包括調節氧化還原平衡、發炎、自噬和粒線體功能。在心血管疾病（CVD）已成為全球主要死亡原因之一的時代，NAD+ 的重要性正日益獲得科學證據的支持。

圖 1. NAD+ 代謝與心血管疾病的治療策略

一、NAD+ 代謝途徑

NAD+ 恆定是通過多種途徑的合成、消耗和再生來維持的。這些過程受特定的 NAD+ 消耗酶、生物合成酶和氧化還原反應調控。
生物體中的 NAD+ 生物合成受三大途徑調控：從頭生物合成途徑、Preiss–Handler 途徑和補救途徑。補救途徑是主要途徑，回收 NAD+ 消耗的副產物菸鹼醯胺（NAM）。在此途徑中，菸鹼醯胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT）將 NAM 轉化為菸鹼醯胺單核苷酸（NMN），然後由菸鹼醯胺單核苷酸腺苷酸轉移酶（NMNAT）轉化為 NAD+。心臟等代謝活躍的器官高度依賴此途徑。在 Preiss–Handler 途徑中，菸鹼酸（NA）由菸鹼酸磷酸核糖轉移酶（NAPRT）轉化為菸鹼酸單核苷酸（NAMN），隨後轉化為 NAD+。肝臟和腎臟是利用此途徑的主要器官，而其在心臟中的貢獻相對有限。在從頭合成途徑中，色胺酸（Trp）通過犬尿氨酸途徑轉化為喹啉酸（QA），最終轉化為 NAD+。此途徑對心臟中 NAD+ 的產生貢獻極小。
NAD+ 的消耗通過氧化還原反應和 NAD+ 依賴性酶發生：

在氧化還原反應中，NAD+ 在糖解作用和粒線體呼吸過程中還原為 NADH。NAD+/NADH 氧化還原比率直接影響代謝途徑的活性。

NAD+ 作為多種酶的輔受質，包括聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs）、去乙醯化酶、CD38/CD157 和 SARM1。這些酶利用 NAD+ 調控多種生物過程。去乙醯化酶家族（SIRT1–7）參與去乙醯化，並調節粒線體功能、壓力反應和衰老。PARPs 在 DNA 修復過程中消耗大量 NAD+，其過度活化可能導致 NAD+ 耗竭。CD38/CD157 水解 NAD+ 產生環狀 ADP-核糖（cADPR）和菸鹼酸腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAADP）；其過度表現與衰老和發炎有關。

圖 2. NAD+ 代謝途徑

二、NAD+ 缺乏與心血管疾病的關聯機制

NAD+ 在維持血管健康中扮演多重角色。一方面，NAD+ 水平降低會損害粒線體功能和自噬，導致受損粒線體、凋亡細胞和受損 DNA 的累積。另一方面，NAD+ 缺乏會增強發炎反應、氧化壓力和蛋白質乙醯化，從而減少血流並抑制內皮細胞遷移和脂質恆定。這些因素共同進一步加劇了心血管疾病（CVD）的盛行率。

圖 3. NAD+ 與血管健康的關係

1. 氧化壓力與粒線體功能障礙

心臟是人體代謝最活躍的器官之一，粒線體功能障礙是心臟衰竭的標誌。NAD+ 缺乏通過以下機制加劇氧化壓力，造成內皮氧化損傷並促進動脈粥樣硬化斑塊形成：

抑制 SIRT3 活性：SIRT3 是粒線體蛋白質（如 SOD2 和 IDH2）的 NAD+ 依賴性去乙醯化酶。SIRT3 活性降低會減少活性氧（ROS）清除能力。

NAD+/NADH 比率失衡：在慢性壓力或缺血–再灌注損傷下，粒線體複合體 I 功能受損導致 NADH 累積，抑制脂肪酸氧化和丙酮酸脫氫酶活性，從而加劇能量危機。

2. 發炎反應

慢性低度發炎是動脈粥樣硬化、高血壓及相關疾病的病理基礎。NAD+ 通過以下機制調節發炎：
CD38 介導的 NAD+ 耗竭：在衰老或代謝紊亂期間，CD38 在巨噬細胞和內皮細胞中高度表現，促進促發炎細胞因子（如 IL-6 和 TNF-α）的釋放，同時抑制 SIRT1 的抗發炎作用。
SIRT1 和 SIRT6 的抗發炎途徑：SIRT1 通過去乙醯化 NF-κB 抑制發炎信號，而 SIRT6 調節葡萄糖代謝和基因組穩定性。這些途徑的功能障礙會加速血管疾病進展。

3. 自噬受損

自噬對於清除受損細胞器和蛋白質至關重要，其功能障礙與心肌肥大和血管硬化密切相關：
SIRT1–FOXO 途徑：NAD+ 激活 SIRT1 以促進自噬相關基因（如 Atg7）的表現，從而維持內皮細胞恆定。
NAM 誘導的自噬抑制：過量的 NAM 抑制 SIRT1，增加 Atg7 乙醯化，並阻斷自噬體形成。

4. PARP 和 CD38 的過度活化

在缺血再灌注損傷或糖尿病心肌病變中，DNA損傷與氧化壓力導致PARP1過度活化，消耗大量NAD+。這會抑制糖解作用與粒線體呼吸，並加速細胞死亡。CD38的過度表現進一步加劇NAD+耗竭，形成惡性循環。

III. NAD+補充的治療策略

多種策略可提升NAD+濃度，包括補充NAD+前驅物及抑制消耗NAD+的酵素。研究顯示，組合策略可能帶來更好的心血管結果。在動脈粥狀硬化中，較高的NAD+濃度可減少慢性發炎並降低LDL膽固醇。NAD+亦能增強內皮功能與血管舒張。在冠狀動脈疾病中，提升NAD+濃度可改善自噬作用與粒線體功能，同時減少活性氧（ROS）生成、發炎與組織壞死。

圖4. NAD+補充療法及其對心血管疾病的影響

1. NAD+前驅物補充

NAD+前驅物透過不同代謝途徑直接或間接參與NAD+生合成，是研究最廣泛的介入策略。飲食補充NAD+前驅物，如色胺酸、NA、NAM、菸鹼醯胺核糖苷（NR）及NMN，可有效提升動物與人類的NAD+濃度。

2. 抑制消耗NAD+的酵素

抑制NAD+消耗酵素的過度活化可減少不必要的NAD+耗竭，對與氧化壓力或DNA損傷相關的疾病特別有益。

IV. NAD+與心血管疾病：從機制到臨床試驗

心臟衰竭是心血管疾病的末期階段，而NAD+代謝失調會加速其進展。多項臨床試驗已證實補充NAD+前驅物可改善心臟功能。關鍵臨床數據摘要如下：

NAD+補充劑	持續時間	參與者	樣本數	結果	試驗編號
NMN	60天	40–65歲健康成人	66	血清NAD+/NADH濃度及血壓的變化	NCT04228640
NMN	28天	30–60歲健康志願者	20	動脈血壓、心率及血脂的變化	NCT04862338
NR	6週	健康中年人	30	血壓變化	NCT02921659
NR	6週	老年高血壓患者	49	收縮壓及動脈硬度的變化	NCT04112043
NR	3個月	中度至重度慢性腎臟病患者	118	主動脈硬度及動脈血壓的變化	NCT04040959
NAM	48個月	早發性子癲前症女性	25	平均血壓的變化	NCT03419364

結論

總結而言，靶向NAD+代謝在年齡相關心血管疾病（CVD）的管理中展現出顯著的治療潛力。CVD是老年人發病與死亡的主要原因，約佔全球死亡人數的30%。因此，改善心血管健康可大幅降低CVD的發生率，尤其在老年族群中。在血管疾病方面，提升NAD+的策略有望維持血管健康，並改善老化個體的心血管與腦血管結果。