NAD+ 代謝與心血管疾病：機制與治療策略
人體內的單一分子能成為心臟健康的關鍵推手嗎？菸醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）正迅速成為科學研究的主要焦點。作為能量代謝的核心參與者，NAD+ 不僅維持血管彈性與心肌活力，還透過多種機制影響心血管健康，包括調節氧化還原平衡、發炎、自噬及粒線體功能。在心血管疾病（CVD）成為全球主要死因之一的當下，NAD+的重要性正獲得越來越多的科學證據支持。
圖1。NAD+ 代謝與心血管疾病的治療策略
NAD+ 的體內平衡是透過合成、攝取及再生多途徑維持的。這些過程由特定的NAD+消耗酶、生物合成酶及氧化還原反應調控。
生物體中的NAD+生物合成受三大途徑調控：de novo 生物合成途徑、Preiss–Handler 途徑及搶救途徑。回收途徑是主要路徑，回收尼古丁醯胺（NAM），這是NAD+消費的副產品。在此途徑中，煙醯胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT）將 NAM 轉換為煙醯胺單核苷酸（NMN），接著再由菸醯胺單核苷酸腺苷轉移酶（NMNAT）轉化為 NAD+。像心臟這類代謝活躍的器官非常依賴這條路徑。在Preiss–Handler途徑中，尼古丁酸（NA）被尼古丁酸磷酸核糖轉移酶（NAPRT）轉化為煙鹼酸單核苷酸（NAMN），隨後再轉化為NAD+。肝臟和腎臟是主要利用此途徑的器官，而其在心臟中的貢獻相對較有限。在de novo 合成途徑中，色氨酸（Trp）經由犬尿氨酸途徑轉換為喹喹林酸（QA），最終轉化為NAD+。此路徑對心臟內NAD+的產生貢獻極小。
NAD+ 的攝取過程是透過氧化還原反應及 NAD+ 依賴的酵素進行：
圖2。NAD+ 代謝途徑
圖3。NAD+ 與血管健康之間的關係
心臟是人體代謝最活躍的器官之一，而粒線體功能障礙是心臟衰竭的典型特徵。NAD+ 缺乏症透過以下機制加劇氧化壓力，造成內皮氧化損傷並促進動脈粥樣硬化斑塊形成：
CD38介導的NAD+耗盡：在老化或代謝疾病期間，CD38在巨噬細胞和內皮細胞中高度表達，促進促炎細胞激素（如IL-6和TNF-α）的釋放，同時抑制SIRT1的抗發炎效果。
SIRT1與SIRT6的抗發炎途徑：SIRT1 透過去乙醯化 NF-κB 來抑制發炎訊號，而 SIRT6 則調控葡萄糖代謝與基因組穩定性。這些通路的功能障礙會加速血管疾病的進展。
SIRT1–FOXO 途徑： NAD+ 活化 SIRT1，促進自噬相關基因（如 Atg7）的表現，從而維持內皮細胞的穩態。
NAM 誘導自噬抑制過量的NAM抑制SIRT1，增加Atg7乙醯化，並阻斷自噬體形成。
圖4。NAD+ 補充療法及其對心血管疾病的影響
圖1。NAD+ 代謝與心血管疾病的治療策略
I. NAD+ 代謝途徑
NAD+ 的體內平衡是透過合成、攝取及再生多途徑維持的。這些過程由特定的NAD+消耗酶、生物合成酶及氧化還原反應調控。
生物體中的NAD+生物合成受三大途徑調控：de novo 生物合成途徑、Preiss–Handler 途徑及搶救途徑。回收途徑是主要路徑，回收尼古丁醯胺（NAM），這是NAD+消費的副產品。在此途徑中，煙醯胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT）將 NAM 轉換為煙醯胺單核苷酸（NMN），接著再由菸醯胺單核苷酸腺苷轉移酶（NMNAT）轉化為 NAD+。像心臟這類代謝活躍的器官非常依賴這條路徑。在Preiss–Handler途徑中，尼古丁酸（NA）被尼古丁酸磷酸核糖轉移酶（NAPRT）轉化為煙鹼酸單核苷酸（NAMN），隨後再轉化為NAD+。肝臟和腎臟是主要利用此途徑的器官，而其在心臟中的貢獻相對較有限。在de novo 合成途徑中，色氨酸（Trp）經由犬尿氨酸途徑轉換為喹喹林酸（QA），最終轉化為NAD+。此路徑對心臟內NAD+的產生貢獻極小。
NAD+ 的攝取過程是透過氧化還原反應及 NAD+ 依賴的酵素進行：
在氧化還原反應中，NAD+ 在糖解作用和粒線體呼吸過程中被還原為 NADH。NAD+/NADH 氧化還原比值直接影響代謝途徑活動。
NAD+ 作為多種酵素的共底物，包括多（ADP-核糖）聚合酶（PARPs）、sirtuins、CD38/CD157 及 SARM1。這些酶利用NAD+調控多種生物過程。sirtuin家族（SIRT1–7）參與去乙醯化，調控粒線體功能、壓力反應及老化。PARPs在DNA修復過程中會消耗大量NAD+，其過度活化可能導致NAD+的耗竭。CD38/CD157 水解 NAD+ 以產生環狀 ADP-核糖（cADPR）及尼古丁酸腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAADP）;它們的過度表達與老化和發炎有關。
圖2。NAD+ 代謝途徑
二、NAD+缺乏與心血管疾病之間的關聯機制
NAD+ 在維持血管健康方面扮演多重角色。一方面，NAD+水平降低會損害粒線體功能與自噬，導致受損的粒線體、凋亡細胞及受損DNA累積。另一方面，NAD+缺乏會加劇發炎反應、氧化壓力及蛋白質乙醯化，從而減少血流並抑制內皮細胞遷移及脂質穩態。這些因素共同加劇心血管疾病（CVD）的盛行率。
圖3。NAD+ 與血管健康之間的關係
1. 氧化壓力與粒線體功能障礙
心臟是人體代謝最活躍的器官之一，而粒線體功能障礙是心臟衰竭的典型特徵。NAD+ 缺乏症透過以下機制加劇氧化壓力，造成內皮氧化損傷並促進動脈粥樣硬化斑塊形成：
抑制SIRT3活性：SIRT3 是一種依賴 NAD+ 的粒線體蛋白去乙醯化酶（如 SOD2 和 IDH2）。SIRT3活性降低，活性氧物種（ROS）的清除能力降低。
NAD+/NADH 比率的失衡：在慢性壓力或缺血-再灌注損傷下，粒線體複合體I功能受損導致NADH累積，抑制脂肪酸氧化及丙酮酸脫氫酶活性，進而加劇能量危機。
2. 發炎反應
慢性低度發炎是動脈粥樣硬化、高血壓及相關疾病的病理基礎。NAD+ 透過以下機制調節發炎：CD38介導的NAD+耗盡：在老化或代謝疾病期間，CD38在巨噬細胞和內皮細胞中高度表達，促進促炎細胞激素（如IL-6和TNF-α）的釋放，同時抑制SIRT1的抗發炎效果。
SIRT1與SIRT6的抗發炎途徑：SIRT1 透過去乙醯化 NF-κB 來抑制發炎訊號，而 SIRT6 則調控葡萄糖代謝與基因組穩定性。這些通路的功能障礙會加速血管疾病的進展。
3. 自噬受損
自噬對於移除受損的細胞器和蛋白質至關重要，其功能障礙與心肌肥大及血管硬化密切相關：SIRT1–FOXO 途徑： NAD+ 活化 SIRT1，促進自噬相關基因（如 Atg7）的表現，從而維持內皮細胞的穩態。
NAM 誘導自噬抑制過量的NAM抑制SIRT1，增加Atg7乙醯化，並阻斷自噬體形成。
4. PARP與CD38的過度活化
在缺血再灌注損傷或糖尿病心肌病變中，DNA損傷與氧化壓力導致PARP1過度活化，消耗大量NAD+。這會抑制糖酵解作用和粒線體呼吸，並加速細胞死亡。CD38的過度表達會進一步加劇NAD+的耗竭，形成惡性循環。三、NAD+補充的治療策略
有幾種策略可以提升NAD+的水平，包括補充NAD+前驅物以及抑制NAD+攝取酶。研究顯示，結合策略可能改善心血管結果。在動脈粥樣硬化中，NAD+水平升高可降低慢性發炎並降低LDL膽固醇。NAD+ 同時能增強內皮功能與血管擴張。在冠狀動脈疾病中，NAD+水平升高可改善自噬與粒線體功能，同時減少ROS產生、發炎及組織壞死。
圖4。NAD+ 補充療法及其對心血管疾病的影響
1. 補充NAD+前驅物
NAD+ 前驅體直接或間接透過不同的代謝途徑參與 NAD+ 生物合成，代表了研究最廣泛的介入策略。膳食補充含有 NAD+ 前驅物，如色氨酸、NA、NAM、煙醯胺核苷（NR）及 NMN，能有效提升動物與人類的 NAD+ 水平。2. 抑制NAD+攝取酶
抑制NAD+酶的過度活化可減少不必要的NAD+耗損，尤其對與氧化壓力或DNA損傷相關的疾病有益。
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| NAD+ 補充品 | 持續時間 | 參與者 | 樣本數 | 結果 | 審判識別碼 |
| NMN | 60天 | 40至65歲的健康成年人 | 66 | 血清NAD+/NADH水平與血壓的變化 | NCT04228640 |
| NMN | 28天 | 30至60歲的健康志願者 | 20 | 動脈血壓、心跳與血脂的變化 | NCT04862338 |
| 自然資源 | 6週 | 健康的中年成人 | 30 | 血壓變化 | NCT02921659 |
| 自然資源 | 6週 | 高血壓的年長患者 | 49 | 收縮壓與動脈僵硬度的變化 | NCT04112043 |
| 自然資源 | 三個月 | 中度至重度慢性腎臟病患者 | 118 | 主動脈硬度與動脈血壓的變化 | NCT04040959 |
| 不結盟 | 48個月 | 早發性子癲前症女性 | 25 | 平均血壓的變化 | NCT03419364 |
