透過自噬與氧化壓力以NR改善心肌缺血/再灌注損傷
引言
心肌缺血再灌注（I/R）損傷已成為一個緊迫的臨床問題，可能抵消再灌注治療的益處，甚至惡化急性心肌梗塞的預後，這是一種具有顯著死亡率與發病率的嚴重心血管疾病。菸鹼醯胺核糖（NR），一種菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）中間體，已被揭示在心肌I/R損傷中具有巨大的治療潛力。
關於心肌I/R損傷
心肌I/R損傷是指在缺血後恢復血液灌注或氧氣供應時，對心肌細胞或心臟組織造成的損害效應，其特徵包括心肌細胞腫脹、肌原纖維攣縮以及肌膜破裂。心肌I/R損傷的機制極為複雜，主要涉及細胞氧化壓力、細胞內鈣超載、粒線體功能障礙、發炎反應、細胞凋亡與自噬等細胞及分子生物學事件。值得注意的是，自噬與氧化壓力已被視為治療心肌I/R損傷的關鍵因素。
NR對小鼠心肌I/R損傷的緩解作用
NR能改善心肌I/R損傷小鼠的心臟功能，並減少心肌損傷及氧化壓力相關生物標記的產生。在此，NR對抗H/R損傷的最佳濃度為10 mM。
在體內，NR可縮小心肌缺血性梗塞面積、減輕心肌病理變化、減少發炎細胞浸潤，並降低粒線體活性氧（ROS）及心肌肌酸激酶同功酶（CK-MB）的水平。
體外，NR預處理可降低乳酸脫氫酶、CK-MB、丙二醛、超氧化物歧化酶及ROS的水平，以及H9c2細胞在誘導缺氧/復氧（H/R）損傷後的死亡率。
在體內，NR可縮小心肌缺血性梗塞面積、減輕心肌病理變化、減少發炎細胞浸潤，並降低粒線體活性氧（ROS）及心肌肌酸激酶同功酶（CK-MB）的水平。
體外，NR預處理可降低乳酸脫氫酶、CK-MB、丙二醛、超氧化物歧化酶及ROS的水平，以及H9c2細胞在誘導缺氧/復氧（H/R）損傷後的死亡率。
Sirt 1路徑在NR調節自噬中的重要性
過度自噬會加劇I/R損傷，導致心肌細胞凋亡增加及更嚴重的心臟功能障礙。值得注意的是，NR可激活Sirt 1（一種依賴NAD+的酶），以保護H9c2細胞免受過度自噬的影響，從而緩解心肌I/R損傷。
在NR預處理後，受到H/R挑戰的H9c2細胞中自噬相關蛋白（Beclin 1、P62及LC3II/LC3I）的水平明顯下調。值得注意的是，補充Sirt 1抑制劑EX527可明顯削弱NR在H/R條件下誘導的自噬相關蛋白表達水平降低，這暗示Sirt 1在NR調節自噬中的重要性。
在NR預處理後，受到H/R挑戰的H9c2細胞中自噬相關蛋白（Beclin 1、P62及LC3II/LC3I）的水平明顯下調。值得注意的是，補充Sirt 1抑制劑EX527可明顯削弱NR在H/R條件下誘導的自噬相關蛋白表達水平降低，這暗示Sirt 1在NR調節自噬中的重要性。
結論
透過NR調節自噬與氧化壓力，可改善心肌I/R損傷。一方面，NR可直接參與氧化還原反應，以降低心肌細胞中的氧化壓力水平。另一方面，NR可保護心肌細胞免受過度自噬的影響，這可能是透過Sirt 1路徑增加體內NAD+含量來實現的。
參考文獻
Yuan C, Yang H, Lan W, et al. Nicotinamide ribose ameliorates myocardial ischemia/reperfusion injury by regulating autophagy and regulating oxidative stress. Exp Ther Med. 2024;27(5):187. doi:10.3892/etm.2024.12475
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