NR作為阿爾珀斯病的潛在治療候選藥物
引言
阿尔珀斯致病 既是一种 神经退行性疾病和代谢性疾病，与线粒体功能障碍及聚合酶γ（POLG）基因催化亚基的突变密切相关。值得注意的是，补充NAD前体，菸鹼醯胺核糖苷（NR），已被证实能明显改善患者皮层类器官中的线粒体缺陷阿尔珀斯致病.
关于阿尔珀斯’ 病
阿尔珀斯’ 病是一种常染色体隐性遗传病，常伴有皮层神经元丢失以及线粒体DNA（mtDNA）和复合物I（CI）的耗竭。该病约每10万名新生儿中有1例发生。大多数阿尔珀斯病患者出生时无症状。诊断通常通过检测POLG基因来确定。一旦发病（通常在出生后第一至三年之间），患者可能出现进行性脑病、癫痫、肌阵挛和重症肌无力等症状。目前，尚无有效方法治愈此病。’ 此病在出生時無症狀。診斷通常透過檢測 POLG 基因來確立。一旦發病（通常在出生後第一至第三年間），患者可能出現進行性腦病變、癲癇、肌陣攣及重症肌無力等症狀。目前尚無有效方法可治癒此病。
建立 阿尔珀斯致病 模型体外
诱导多能干细胞（iPSCs）由携带A467T（c.1399G>A）和P589L（c.1766C>T）复合杂合突变的阿尔珀斯病患者产生，随后分化为皮层类器官和神经干细胞（NSCs）。阿尔珀斯病iPSCs表现出轻微的线粒体改变，包括L-乳酸水平升高和CI耗竭。阿尔珀斯病NSCs表现出显著的mtDNA耗竭和线粒体功能障碍。阿尔珀斯病皮层类器官表现出皮层神经元丢失和星形胶质细胞积累。
NR在阿尔珀斯病皮层类器官中的作用
长期NR治疗可部分改善s阿尔珀斯病皮层类器官中观察到的神经退行性改变。 具体而言，补充NR可有效对抗患者皮层类器官中观察到的神经元丢失、胶质细胞富集和线粒体损伤。阿尔珀斯致病.
NR治疗后阿尔珀斯病患者类器官中失调通路的逆转
NR治疗抵消了粒線體 和突触发生相关通路的下调，以及与星形胶质细胞/胶质细胞 和神经炎症相关的 通路的上调 在阿尔珀斯病皮层类器官中的作用.
結論
补充NR以提高NAD水平，可挽救阿尔珀斯病iPSC来源的皮层类器官中的线粒体缺陷和神经元丢失，具有相对较高的安全性和生物利用度，显示出作为’ 治疗p前景 t候选c药物 用于治疗这种 难治性疾病的巨大潜力。
參考文獻
Hong Y, Zhang Z, Yangzom T, et al. The NAD+ Precursor Nicotinamide Riboside Rescues Mitochondrial Defects and Neuronal Loss in iPSC derived Cortical Organoid of Alpers' Disease. Int J Biol Sci. 2024;20(4):1194-1217. Published 2024 Jan 25. doi:10.7150/ijbs.91624
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