Autophagie-NAD-Achse als Ziel für therapeutische Eingriffe bei der NPC1-Erkrankung

Einleitung

Es wurde berichtet, dass die Ausrichtung auf die Autophagie-NAD-Achse eine praktikable therapeutische Strategie für Niemann-Pick-Typ C1 (NPC1) Krankheit. Die Studie deutet darauf hin, dass sowohl die pharmakologische Rettung des Autophagiemangels als auch die Supplementierung von NAD-Vorläufern den NAD+-Spiegel wiederherstellen, die Lebensfähigkeit von Fibroblasten bei NPC1-Patienten verbessern und kortikale Neuronen aus pluripotenten Stammzellen (iPSC) induzieren können.

ÜberNPC1 Krankheit 

Die Niemann-Pick-Krankheit, eine erbliche chronische neurologische Störung, wird in drei Typen eingeteilt, wobei NPC1 in mehr verschiedenen Populationen auftritt. Die NPC1-Krankheit, eine autosomal-rezessive Erkrankung, ist gekennzeichnet durch eine vergrößerte Milz, neurologische Funktionsstörungen und die Ansammlung von Lipiden wie Sphingolipiden und Cholesterin. Die Krankheit wird am häufigsten durch Mutationen in der NPC1 Gen, das für einen Cholesterintransporter auf der lysosomalen Membran kodiert.

Die Autophagie-NAD-Achse im Visier: ein vielversprechender Ansatz für die NPC1-Krankheit

TDer Verlust der NPC1-Funktion führt zu einer gestörten Autophagie/Mitophagie, was zu einer NAD+-Depletion, einer mitochondrialen Depolarisation und einem apoptotischen Zelltod führt. Die Verwendung von Autophagie-Induktoren(Celecoxib oder Memantin)
und NAD-Vorläufer haben sich als vielversprechend erwiesen, um die Phänotypen zu verbessern, die in Maus- und menschlichen NPC1-Modellzellen beobachtet wurden.



Bemerkenswert ist, dass die Supplementierung mit NAD-Vorläufern der Autophagie-Dysfunktion nachgeschaltet ist. Insbesondere fördert diese Supplementierung die Lebensfähigkeit von Npc1-/- MEFs und stellt den apoptotischen Zelltod in Npc1-/- Zellen wieder heraberzeigt keine oder eine leichte Hochregulation der Autophagiefunktion beiembryonale Fibroblasten (MEFs) der Maus und primäre Fibroblasten. Autophagie-Aktivatoren retten jedoch nicht nur die NAD-Depletion und den Zelltod in Npc1-/- MEFs, sondern stellen auch den Autophagiefluss und das Mitophagiedefizit wieder her.



Die Ausrichtung auf die Autophagie-NAD-Achse kann das Überleben von primären Fibroblasten von NPC1-Patienten fördernund Schutz vor dem Zelltod von NPC1-Patienten iPSC-abgeleiteten kortikalen Neuronen. Auffallend ist, bEs wird angenommen, dass die Erhöhung des NAD+-Spiegels die mitochondriale Funktion und die ATP-Bildung verbessert, wodurch möglicherweise die lysosomale Abbaukapazität aufgefüllt und die autophagische Funktion in NPC1-mutierten Neuronen wiederhergestellt wird.


NPC1-patienteneigene primäre Fibroblasten


NPC1-Patient iPSC-abgeleitete kortikale Neuronen

Schlussfolgerung

Sowohl Autophagie-Induktoren als auch NAD-Vorläufer sind wirksam bei der Linderung der NPC1-Krankheit, und die Kombination der beiden kann ihre Stärken ergänzen und ihre Wirksamkeit maximieren, was neue Einblicke in die neurodegenerativen Erkrankungen eröffnet, die mit Autophagie und NAD+-Defekten verbunden sind.

Referenz

Kataura T, Sedlackova L, Sun C, et al. Die Ausrichtung auf die Autophagie-NAD-Achse schützt in Niemann-Pick-Krankheitsmodellen vom Typ C1 vor dem Zelltod. Zelltod Dis. 2024; 15(5):382. Veröffentlicht 2024 Mai 31. doi:10.1038/s41419-024-06770-y

BONTAC NAD

BONTAC GmbHwidmet sich seit 2012 der Forschung und Entwicklung, der Herstellung und dem Vertrieb von Rohstoffen für Coenzyme und Naturprodukte mit eigenen Fabriken, über 170 globalen Patenten sowie einem starken Forschungs- und Entwicklungsteam. BONTAC verfügt über umfangreiche F&E-Erfahrung und fortschrittliche Technologie in der Biosynthese vonNAD und seine Vorläufer(z.B. NMN und NR). Es stehen verschiedene Arten von NAD zur Auswahl, darunter NAD ER Grade (Endoxinentfernung), NAD Grade I (IVD/Nahrungsergänzungsmittel/kosmetisches Rohpulver), NAD Grade II (API/Zwischenprodukte) und NAD Grade IV (falls höhere Anforderungen an die Löslichkeit bestehen), die in Form von lyophilisiertem Pulver oder kristallinem Pulver bereitgestellt werden können. Die Reinheit von BONTAC NAD kann über 98% erreichen.

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